비알코올성 지방간과 인슐린 저항성, 산화적 스트레스

<비 알코올성 지방간과 인슐린 저항성>
 

   비 알코올성 지방간 발생에 큰 영향을 미치는 요인으로 인슐린 저항성이 고려되며, 이는 비 알코올성 지방간 뿐 만 아니라 비만, 제 2형 당뇨병과 이상지질혈증 등 대사 질환 발생의 위험인자이다.

 

   인슐린 저항성은 일반적으로 혈중 인슐린이 평균보다 높거나 정상 수치임에도 이를 적절히 수용하지 못하는 경우 나타난다. 비만이나 제2형 당뇨병 등 대사질환에서 나타나는 인슐린 저항성은 대개 식습관의 불균형에 따른 유리지방산 증가와 이에 동반되는 고인슐린혈증, 고혈당증에 의하여 나타난다.

 

   고열량 식이에 의한 과도한 에너지 공급은 혈액 내 포도당과 유리지방산을 증가시키고 이에 따라 인슐린 분비가 급격하게 증가한다. 그로 인하여 근육을 비롯하여 지방 조직의 인슐린 수용체 민감도가 감소하며 인슐린 저항성이 발생하며 유리지방산과 중성지방 합성이 저해된다.

 

   또한 지방 조직에서 유리되는 지방산이 증가하여 간으로 유입되며 지질 합성이 상향조절된다. 이와 같이 유리지방산 유입에 따른 간 내 지질축적은 일반인의 경우 5% 이하로 나타나지만 비 알코올성 지방간 환자의 경우 26% 까지 증가할 수 있다.

 

   또한 인슐린 저항성에 따라 수용체 기질인 IRS-1 및 IRS-2의 인산화 수준이 결정되며 연쇄적 반응이 나타난다. 먼저 IRS-1의 증가는 SREBP-1c의 증가와 PPARα의 감소를 가져와 지질합성이 증가하며, 반대로 IRS-2는 SREBP-1c의 증가에 따라 감소하여 Forkhead Box Protein A2 (Foxa2)를 증가시켜 지방산 산화를 촉진한다. 뿐 만 아니라 인슐린 저항성은 항산화 활성에도 영향을 미쳐 분비 단백질인 adiponectin의 발현을 감소시킨다.

 

   Adiponectin은 간 세포의 자가사멸과 대사질환 발생을 예방하며 감소 시 지방산 산화의 증가와 전염증성 인자인 TNF-α의 발현을 증가시킨다. TNF-α는 adipokine으로 혈액 내 염증성 cytokine 증가 시 macrophage에 의하여 활성화되어 증가한다. 또한 항산화 효소인 SOD, GPx, Catalase 활성을 감소시켜 간 내 지질 및 염증 반응과 관련된 대사와 항산화 활성을 중재하는데 핵심적 역할을 하는 것으로 보인다.

   또한 인슐린 저항성에 의하여 간 내 지질축적이 증가하면 항산화 효소의 활성이 감소하며, 미토콘드리아 내 산화적 스트레스로 인한 과산화 지질 생성과 염증 반응이 나타난다. 그러므로 인슐린 저항성은 비 알코올성 지방간과 관련한 질환인 비만, 제 2형 당뇨병과 이상지질혈증 등을 감소시키기 위한 대사조절 인자로 개선이 필요하다.

 

 

<비 알코올성 지방간과 산화적 스트레스>

 

   산화적 스트레스는 지질축적에 따른 산화 촉진인자와 이에 대응하는 항산화 활성 사이의 불균형에 의하여 나타나며 세포 내 자가사멸과 조직손상에 중요하게 작용한다.

 

   비 알코올성 지방간 발생 시 지방에서 adiponectin의 감소로 간내 지질 축적과 산화 스트레스가 증가하며  acrophage에 의한 CRP 발생과 TNF-α 등 cytokine의 분비가 촉진된다. TNF-α의 증가는 IKKβ를 통한 NF-КB 신호 경로를 활성화시키며 세포 대사에 중요한 산화-환원 반응 및 염증인자의 발현을 조절한다. NF-КB의 발현 증가는 미토콘드리아내 H2O2 등 반응성 산소종을 발생시켜 지질 과산화를 유도하고 세포사멸과 산화적 손상을 발생시킨다.

 

<지방간을 그림으로 표현>

   또한 유리지방산 증가 시 염증반응과 독립적으로 지방산 산화효소인 CYP2E1이 활성화되어 미토콘드리아 내 반응성 산소종이 증가한다. 결과적으로 Kupffer cell은 활성화되고 peroxisome과 microsome에서 과산화와 산화적 스트레스가 발생한다.

 

   다음과 같은 산화적 스트레스의 발생에는 미토콘드리아의 내부반응이 중요하게 작용한다. 미토콘드리아는 세포 내 산소의 90%를 소비하여 ATP를 생산하는 중요한 역할을 담당하는데, 그 중 0.2-2% 가량의 산소가 산화되어 잠재적 위험인자인 과산화 음이온(superoxidee anion) 등 반응성 산소종이 된다.

다음 호흡반응 복합체 (respiratory chain complexes)에 의하여 미토콘드리아와 세포질 내에서 superoxide dismutase (SOD), Glutathione peroxidase (GPx)와 Catalase 등의 역할이 요구되며, 항산화 효소의 활성 감소와 산화적 스트레스 증가는 전반적인 체내 항산화 능을 감소시켜 조직손상을 가져온다.

 

   이러한 산화적 스트레스에 대응하기 위하여 항산화 효소인 Nrf2의 활성이 증가한다. Nrf2는 세포질에 존재하는 효소로 keap1(Kelch ECH associating protein 1)의 상호작용에 의하여 세포 내 국부적으로 작용한다. 이러한 Nrf2는 leucine zipper 전사인자로 항산화 효소의 발현을 유도하는 ARE를 포함한 전사인자의 발현을 증가시킨다. ARE (Antioxidant response element)는 세포의 산화환원 반응과 관련하여 전사적 활성을 조절한다. 실제 Nrf2는 항산화 방어체계를 지녀 핵에서 항산화 효소와 환원성 물질의 합성을 통하여 과산화물을 분해하며 항산화 반응의 항상성에 직접적으로 작용한다.

 

   Nrf2 대사경로는 명확하게 밝혀지지 않았으나 일부 연구에서 간 내 항산화 활성과 동시에 AMPK에 의한 지질대사와 연관성을 지니는 것으로 나타났다. 연구 결과 AMPK 발현 증가 시 Nrf2에 의한 항산화 활성 증가로 지질 축적과 산화적 스트레스에 대응하는 보호 효과를 보인다.

 

   뿐 만 아니라 CRP와 TNF-α의 증가에 따른 산화 스트레스의 증가는 세포 내에서 염증 반응을 유도하여 Akt에 의한 Bcl-2와 Bax의 발현은 유도하며, kinase를 활성화하여 JNK와 c-Jun을 증가시킨다. 결과적으로 mitochondrial permeability transition pore opening (mPTP)에 의하여 미토콘드리아에서 세포질로 cytochrome c가 방출되며 caspase 9와 caspase 3 및 세포손상에 관여하는 caspase 8의 발현이 증가한다. 결과적으로 염증반응에 대한 간 세포의 민감도 증가로 세포 손상과 사멸이 증가한다.

   다음 과정을 통하여 간 세포 염증 반응뿐 만 아니라 kupper cell의 반응으로 산화적 스트레스와 염증성 cytokine의 발현이 증가한다. 이러한 일련의 결과로 비 알코올성 지방간 발생에서 더 나아가 염증성 간 질환과 간 섬유화까지 유도하게 된다.

 

 

  이번 포스트의 자료는 전문적인 용어가 너무 많아서 읽고 이해하는데 많이 어려웠다. 하지만, 계속 공부하다보면 더 많은 부분을 이해할 수 있을 것이라고 생각한다. 사람의 몸과 화학적 영향에 대해서 더 많이 알아보겠다. ^^